基因毒性杂质的清除及控制确定合成工艺路线后，根据基因毒性杂质的来源，对该合成路线中的潜在基因毒性杂质进行分析，再制定清除及控制方法。

起始原料：根据起始物料的合成工艺，理论分析起始原料中可能存在的潜在基因毒杂质，并结合对已鉴定的实际杂质的基因毒性评估，确定起始原料中的基因毒性杂质谱。且首先在起始物料中纳入控制范畴，并评估其引入原料药中的风险，通过理论分析，多批次检出情况和掺杂实验制定合理的质量标准和控制策略。

中间体及副产物：根据中间体、中间体中已鉴定的杂质以及副产物是否具有基因毒性警示结构，确定其是否为基因毒性杂质。

对于在合成API前多步引入的基因毒性杂质，可在相应的步骤适当调整工艺参数（如反应 pH值、温度、时长及反应溶剂的比例等）或增加相应的纯化工艺，以改变基因毒性杂质、副产物的产生，达到去除基因毒性杂质的效果，并在相应的中间体纳入控制范畴。

对于在合成API后两步引入的基因毒性杂质，应尝试在相应的中间体纳入基因毒性杂质控制范畴，并通过杂质加标实验评估其残留风险，以确定是否在原料药中加以控制。

如果是在合成API的最后一步引入的基因毒性杂质，则应在API质量标准中进行严格的控制。

残留溶剂：分析合成路线中使用到的存在致癌风险的溶剂。按照 Q3 指导原则规定的控制方法控制至可接受标准以下。

试剂：根据试剂以及其反应副产物是否具有基因毒性警示结构，确定其是否为基因毒性杂质。并根据引入的工艺位置，调整工艺参数或增加纯化精制工艺，达到去除基因毒性杂质的效果，且在相应的工艺过程纳入控制范畴，并评估其残留风险，以确定是否在原料药中加以控制。

降解产物：通过对API结构的分析，判断其潜在的具有基因毒性的降解产物，并结合强降解实验研究确定，如若不存在，则一般不需要在质量标准中加以控制。但仍然需要关注在加速实验和长期稳定性实验下是否产生。